Identificação de novas proteínas abre caminho a tratamentos mais eficazes contra doenças graves associadas a disfunções celulares no sistema ubiquitina-proteassoma.
Uma equipe de pesquisadores das universidades Federal de São Carlos (UFSCar), Estadual de Campinas (Unicamp) e de São Paulo (USP) realizou um estudo inovador sobre as proteínas do parasita Leishmania infantum, identificando uma classe específica dessas moléculas que desempenha um papel fundamental na regulação do ciclo celular do parasita.
Essa classe de proteínas é responsável por regular a degradação de proteínas danificadas ou desnecessárias, um processo que envolve a ação de enzimas específicas, como as ligases, que adicionam a ubiquitina às proteínas marcadas para degradação. A compreensão desse mecanismo pode abrir caminho para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas contra a leishmaniose, doença causada pelo parasita Leishmania infantum. A identificação dessas proteínas é um passo importante para o entendimento da biologia do parasita e pode levar a avanços significativos na luta contra essa doença.
Desvendando o papel das proteínas no sistema ubiquitina-proteassoma
Em organismos eucarióticos, como plantas e animais, o sistema ubiquitina-proteassoma (SUP) desempenha um papel fundamental na regulação das principais funções celulares por meio da degradação de proteínas ou regulação de suas funções celulares. As proteínas são essenciais para o funcionamento adequado do SUP, e disfunções nesse sistema estão associadas a diversas doenças, incluindo câncer, Alzheimer e Parkinson. No entanto, no caso do protozoário L. infantum, principal responsável pela forma mais grave e potencialmente fatal da leishmaniose no Brasil, há uma falta de informações sobre a regulação desse sistema, limitando as possibilidades de intervenção farmacológica contra o parasita.
Investigando as enzimas do sistema ubiquitina-proteassoma
Neste estudo financiado pela FAPESP, os pesquisadores investigaram uma classe de enzimas do sistema ubiquitina-proteassoma na L. infantum, as E3 ubiquitina ligases, mais especificamente as do tipo Cullin-1-RING (CRL1), compostas pelas proteínas SKP1, Cullin1, RBX1 e F-box. Essas enzimas são responsáveis por transferir ubiquitina para as proteínas, marcando-as para degradação. Para isso, utilizaram métodos in silico para análise das sequências dos genes e da estrutura e dinâmica das proteínas. Além disso, foi usada a técnica CRISPR-Cas9 para edição gênica nos parasitas e diversos outros tipos de análises.
Descobrindo o complexo LinfCRL1
Os cientistas descobriram que o complexo CRL1 é montado no parasita associado a proteínas F-box, de forma similar ao que acontece em humanos. Desse modo, ele foi denominado LinfCRL1. Foram identificadas seis proteínas F-box, denominadas Flp1-6. Ensaios in vitro demonstraram que o complexo LinfCRL1(Flp1) tem capacidade de transferir ubiquitina, comprovando sua funcionalidade e potencial importância para a regulação de processos celulares no parasita.
Investigando os papéis dos genes componentes do LinfCRL1
Na sequência, os pesquisadores investigaram os papéis de cada um dos genes componentes do LinfCRL1 por meio do knockout (desativação) dos genes por CRISPR-Cas9. Eles observaram que, na ausência dos genes LinfSKP1 e LinfRBX1, o parasita não se desenvolveu, sugerindo que se trata de componentes essenciais para L. infantum. Por outro lado, o parasita que não expressava o gene LinfCUL1, apesar de viável, exibiu crescimento e duplicação deficientes em decorrência de alterações no ciclo celular. Esses resultados sugerem que esses genes são potencialmente essenciais para o crescimento e desenvolvimento da L. infantum.
Alvos farmacológicos para o tratamento da leishmaniose
A descoberta desses genes e sua importância para o funcionamento do sistema ubiquitina-proteassoma na L. infantum abre caminho para o desenvolvimento de novos alvos farmacológicos para o tratamento da leishmaniose. A identificação de proteínas essenciais para o crescimento e desenvolvimento do parasita pode permitir o desenvolvimento de medicamentos mais eficazes e específicos para o tratamento da doença.
Fonte: @ Veja Abril
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